Su primera incursión en el cine fue en 1983, con apenas 7 años, en la película Lookin' to Get Out, junto a su padre. Su primer papel protagonista lo realizo años después, en 1993, en la película Cyborg 2: La sombra de cristal. Después de varios cortos y alguna película pequeña, en 1995 realizó su primera película importante, Hackers, que con el paso del tiempo se ha convertido en una película de culto de los amantes de la piratería informática. En esta película conoció al que fue su marido, Johnny Lee Miller.
En 1998 co-protagonizó la película Playing by heart (Jugando con el corazón) con un amplio elenco de estrellas, como el mítico Sean Connery, la veterana Gena Rowlands, la famosa detective de Expediente X Gillian Anderson, la joven promesa Ryan Phillippe o el famoso presentador de la televisión americana Jon Stewart.
En 1998, interpretó a una de las primeras modelos norteamericanas en padecer SIDA en la película de HBO, Gia.
En 1999 interpretó uno de sus mejores papeles en el cine. Fue en la película Inocencia interrumpida, dando vida a una paciente de un hospital psiquiátrico. La protagonista del film era Winona Ryder, pero con su imponente y convincente interpretación dejó eclipsado crítica y público. Con este papel consiguió su primer Oscar como mejor actriz secundaria, y su tercer Globo de Oro, también en esa categoría, entre otros muchos premios. Además de su papel en Inocencia interrumpida protagonizó junto a Denzel Washington la película El coleccionista de huesos en la que interpretaba a una agente del FBI.
En 2001 dió vida a la serie de videos Tomb Raider, interpretando a Lara Croft. Esta primera película, fue todo un éxito. Luego de unos años, en 2003, protagonizó la película Beyond Borders (Más allá de las fronteras) junto al actor Clive Owen. Con esta película, que mostraba la realidad por la cual pasan dia a dia los africanos, se hizo parte de la ONU. Es embajadora de buena voluntad de la ACNUR (Alto Comisionado de las Naciones Unidad para Refugiados).
En 2007, vuelve con una película fuerte, que muestra los últimos momentos del periodista y músico Daniel Pearl, interpretando a su esposa embarazada de 5 meses, Mariane Pearl.
En 2008, salió su nueva película (y tan esperada por sus fans) "Wanted", donde interpreta el papel de una asesina, junto a James Mcavoy, Morgan Freeman.
Actualmente se estrena su última película titulada "The changeling", dirigida por Clint Eastwood.